Docking et criblage virtuel

Face à la volonté de découvrir toujours plus de médicaments, il est indispensable de sélectionner rationnellement, pour une cible donnée, des composés issus de la chimie organique. Des méthodes de modélisation moléculaire, dont le Docking, permettent d'isoler, à partir de larges chimiothèques, les quelques molécules les plus potentiellement actives. Ce protocole de Docking (FlexX, FlexX-Pharm dans notre laboratoire) nécessite la structure du récepteur étudié, obtenue par cristallographie X ou à partir de données RMN, duquel sera extrait le site actif. L'algorithme va alors y placer chaque molécule et évaluer le complexe ligand/récepteur nouvellement formé. Le positionnement de la molécule ainsi que l'aspect interactionnel sera calculé par une fonction de scoring qui classera chaque composé par une valeur numérique. Ce processus Docking-Scoring appliqué aux librairies de molécules est appelé criblage virtuel. Nous nous intéressons à l'ensemble des problèmes méthodologiques associés à ces protocoles.

Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR)

Une autre technique à disposition, parmi les méthodes de modélisation, est le QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Ce protocole ne nécessite pas la structure de la cible mais la connaissance d'activité de molécules pour une cible donnée. A partir de ces valeurs numériques (pIC50 par exemple) et de descripteurs moléculaires 1D, 2D, 3D préalablement calculés (caractéristiques de chaque structure moléculaire), est générée une équation qui corrèle structure et activité. Les méthodes de corrélation sont multiples et de degré de complexité variable (de la simple corrélation aux réseaux de neurones). Cette équation, une fois validée, doit permettre de prédire l'activité de molécules inconnues pour le type de cible étudiée. Enfin, un consensus Docking/QSAR permet de combiner la puissance de ces deux techniques.

Gestion de chimiothèque pour le criblage virtuel, SCREENINGASSISTANT

La gestion efficace de chimiothèques est la première étape dans une stratégie de criblage virtuel. En effet il faut disposer d'une chimiothèque contenant un nombre important de structures à tester (plusieurs millions dans notre cas), mais ne contenant pas de doublons pour éviter un ralentissement des tests de QSAR et de Docking. Nous avons entrepris le développement d'une plateforme de gestion de chimiothèque. Les données sont stockées grâce au système de gestion de bases de données MySQL et le langage de développement utilisé est le Java.

L'objectif est que le programme prenne en compte les principaux problèmes liés à la gestion de chimiothèques destinées au screening virtuel :

• Identification des structures chimiques par un code unique permettant de supprimer efficacement les doublons
• Possibilité d'extraire un sous-groupe de molécules suivant des critères de diversité chimique

• Estimation des propriétés drug-like
• Identification des molécules contenant des fonctions réactives (pouvant entraîner des faux positifs lors des tests biologiques)
• Intégration d'un système de test QSAR

Dans sa version actuelle ce projet est disponible en téléchargement sous Sourceforge (  http://sourceforge.net/projects/screenassistant )