" Soutenance de thèse de Abdennour BRAKA. | Université d'Orléans

Université d'Orléans

Soutenance de thèse de Abdennour BRAKA.

28/03/2018 - 09:30 - 28/03/2018 - 12:00

URL: http://www.univ-orleans.fr/actus/soutenances

Nom du contact: Etudes Doctorales

Courriel du contact: etudes.doctorales@univ-orleans.fr

Lieu: Auditorium Charles Sadron - 3E avenue de la Recherche Scientifique - campus CNRS Orléans

Titre : Prédiction de la cinétique des inhibiteurs de protéines kinases et de leur affinité par docking flexible.

Discipline : Chimie / Modélisation moléculaire

ECOLE DOCTORALE SSBCV

Résumé :

Dans le cadre d’un projet de drug design, l’amélioration de la prédiction de l’affinité représente toujours un défi malgré les nombreux efforts déployés en ce sens. De plus, les constantes cinétiques d’association et de dissociation sont d'un intérêt majeur pour la découverte de nouveaux médicaments, notamment au stade précoce de l'optimisation des molécules afin de mieux évaluer leurs tolérances et efficacités. Suite à la récente émergence des études de constantes cinétiques, il existe peu de méthodes de prédiction de ces dernières et aucune approche efficace n'a encore été développée pour estimer correctement ces paramètres cinétiques. En relevant ces deux défis, le premier volet de cette thèse consiste au développement de nouvelles méthodes qui permettent, dans un premier temps, d’améliorer la prédiction de l’affinité par docking flexible et, dans un deuxième temps, la prédiction des constantes cinétiques d’association et de dissociations (kon et koff) grâce à des simulations de dynamique moléculaire biaisées. Dans le second volet de cette thèse, nous avons conçu de nouveaux inhibiteurs des LIM kinases, cibles émergentes impliquées dans plusieurs physiopathologies incluant la neurofibromatose et le cancer. Les composés synthétisés présentent des affinités et sélectivités remarquables in vitro, et d’excellentes activités et tolérances évaluées sur tests cellulaires.