" Soutenance de thèse de Sonia ZIADA. | Université d'Orléans

Université d'Orléans

Soutenance de thèse de Sonia ZIADA.

23/01/2019 - 14:00 - 23/01/2019 - 18:00

URL: http://www.univ-orleans.fr/actus/soutenances

Nom du contact: Etudes Doctorales

Courriel du contact: etudes.doctorales@univ-orleans.fr

Lieu: Auditorium Charles Sadron - 3E avenue de la Recherche Scientifique - campus CNRS Orléans

Titre : Prédiction des constantes cinétiques de complexes protéine-ligand.

Discipline : Chimie / Modélisation moléculaire

ECOLE DOCTORALE SSBCV

Résumé :

Les coûts de plus en plus élevés de l’ensemble du processus de recherche préclinique et de développement clinique d’un médicament incitent la communauté scientifique à limiter au maximum les causes d’échec. De nombreuses études suggèrent qu’une évaluation préclinique des constantes cinétiques permet de limiter les taux d’échec en phase II des essais cliniques. L’objectif de ce projet de thèse est de développer une méthode in silico visant à prédire ces constantes cinétiques en un temps de calcul acceptable, afin de permettre son utilisation en routine en phase précoce de sélection et d’optimisation de molécules bioactives. La première partie de cette thèse a été dévolue à l’étude du jeu de données utilisé pour réaliser ces développements techniques. Il est constitué d’inhibiteurs de la protéine kinase dépendante de la cycline 8 (CDK8), une cible thérapeutique émergente de la famille des protéines kinases impliquée dans le cancer colorectal. La deuxième partie de ce travail a porté sur le développement d’une méthode de modélisation moléculaire qui vise à classer les composés en fonction de leurs temps de résidence. Cette méthode utilise notamment des simulations de dynamique moléculaire. Elle a ensuite été validée sur un jeu de données interne à l’entreprise pharmaceutique partenaire du projet. Enfin, dans la troisième partie, nous avons initié un protocole pour prédire les constantes cinétiques de manière quantitative et non plus qualitative et pouvoir également identifier les déterminants structuraux responsables des propriétés cinétiques des inhibiteurs.