Fils d'Ariane

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Soutenance de thèse à huis clos de Clémentine PESCHETEAU

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Chimie

Date -
Heure 09h00 - 12h00
Adresse

Amphithéâtre Blaise - Polytech'Orléans
8 rue Léonard de Vinci - Campus Université
Francia

Contact
Lien http://www.univ-orleans.fr/fr/univ/recherche/temps-forts/soutenances-de-theses-…

La maladie d’Alzheimer est la forme de démence la plus répandue dans le monde et à ce jour, aucun traitement efficace n’existe malgré de nombreuses recherches en cours. De nouvelles stratégies thérapeutiques ont émergé, ciblant des protéines kinases impliquées dans les processus de neurodégénération et de neuroinflammation. DYRK1A et CLK1 ont notamment été identifiées comme des cibles intéressantes pour lutter contre des pathologies du système nerveux central, et sont particulièrement impliquées dans la maladie d’Alzheimer. Afin de concevoir des inhibiteurs puissants et sélectifs de ces deux kinases, nous avons synthétisé des molécules hétérocycliques originales constituées de noyaux aromatiques de type [5-5] et [6-5]. Nous avons d’abord poursuivi les études du laboratoire sur les imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles, puis créé une librairie de composés originaux qui a révélé des activités intéressantes contreDYRK1A et CLK1. Nous avons optimisé les voies d’accès aux inhibiteurs duaux les plus prometteurs, et leurs évaluations biologiques menées par nos collaborateurs ont permis d’identifier un hit moléculaire qui sera engagé dans des études in vivo. Nous avons ensuite exploré d’autres séries moléculaires grâce à la modulation du scaffold de nos composés. L’accès au bicycle [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole a été étudié pour concevoir des analogues de nos structures, et une méthodologie de synthèse efficace d’imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazoles a été développée pour accéder à une diversité de molécules à haut potentiel de valorisation. D’autre part, le scaffold [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine de type [6-5] a été employé, et les pharmacomodulations de ses substituants nous ont permis d’affiner les relations de structure-activité des inhibiteurs obtenus. Des structures innovantes ont également été développées, comme des macrocycles inhibant sélectivement nos deux kinases d’intérêt.