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Inflammation, signaux de danger, infection et pathologies pulmonaires

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Responsable d'équipe: Isabelle Couillin

L’équipe étudie les signaux de danger, senseurs et voies de signalisation à l’origine de l’inflammation pulmonaire dans les pathologies telles que le SDRA (Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë), la fibrose et l’emphysème pulmonaires.

Modèles expérimentaux Membres de l'équipe Publications
Projets    

Introduction

Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, la Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) est la troisième cause de mortalité dans le monde. L'exposition répétée à la fumée de cigarette est la principale cause de l'inflammation pulmonaire chronique et de l’emphysème pulmonaire qui est caractérisé par une atteinte irréversible de la structure des parois alvéolaires. La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), la plus grave des maladies pulmonaires interstitielles, est une pathologie dévastatrice caractérisée par une dérégulation des processus de réparation mis en place lors d’un dommage du tissu pulmonaire. Cela se traduit par une cicatrisation des poumons conduisant à une perte progressive de la fonction respiratoire. Les causes de la FPI restent à ce jour peu connues. Cependant cette pathologie se développe souvent chez les fumeurs et les anciens fumeurs. La FPI et la BPCO sont des maladies irréversibles et les traitements actuels ont une efficacité très limitée. Les événements immunologiques conduisant à ces pathologies ne sont pas bien compris.

Notre équipe a pour objectif de décrypter les mécanismes physiopathologiques de ces maladies. Nos recherches visent à identifier les molécules endogènes (ou signaux de danger libérés suite à un endommagement du tissu pulmonaire), leurs senseurs cellulaires et les voies de signalisation activées lors de la mise en place des réponses innée et adaptative.

Nous utilisons des modèles expérimentaux murins de pathologies pulmonaires comme l’exposition de souris à la fumée de cigarette ou à d’autres polluants, ainsi que l’administration dans les voies respiratoires de bléomycine, pour provoquer une fibrose, ou de protéases afin d’induire un emphysème pulmonaire.

Nous avons identifié l’acide urique et l’ATP comme étant des signaux de danger capables d’activer l’inflammasome NLRP3, ceci conduisant à la maturation et la sécrétion de l’interleukine (IL-)1cytokine pro-inflammatoire essentielle dans ces processus pathologiques. Nous étudions actuellement les fonctions émergentes des inflammasomes canoniques (NLRP3, NLRP6) et non canoniques, en lien avec l’influence du microbiote intestinal et pulmonaire sur l’inflammation pulmonaire. Nous analysons également le rôle des acides nucléiques du soi qui peuvent activer d’autres récepteurs intra-cytosoliques comme cGAS-STING et les voies de signalisation des interférons de type I et III. De plus, nous nous intéressons aux fonctions du facteur d'activation des cellules B (BAFF) à l’interface entre immunité innée et adaptative.

Une meilleure compréhension de la pathogenèse et des phénomènes impliqués dans ces pathologies devrait permettre d'identifier et de valider certains ligands ou récepteurs comme cibles thérapeutiques, pouvant servir de base à des tests de criblage pour sélectionner des molécules d'intérêt pharmacologique.

Results from recent publications :

2021 - Identification of the protective role of the STING DNA sensor in pulmonary fibrosis

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sting

 

STING deficiency leads to exacerbated fibrosis independently of type I interferon (IFN) signaling.

WT, Sting-/- and type I IFN receptor (Ifnar1-/-) deficient mice were treated with saline (NaCl) or the fibrosis inducing agent (bleomycin, BLM 3 mg/kg intranasaly) and the lungs were collected after 14 days. Histological lung sections stained with Red Sirius/Fast Green, which marks the collagen fibers in purple. The red and blue rectangles depict magnification and the black arrows collagen deposition.

 

2020 - B-Cell Activating Factor (BAFF) protein secretion by neutrophils plays an important role in lung inflammation following acute exposure to cigarette smoke

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inflammation pulmonaire - smoke

Acute exposure to cigarette smoke (CS) induces the production of BAFF by neutrophils recruited into the alveolar space and BAFF participates in inflammation.

Wild type (WT) or BAFF-deficient (BAFF-/-) mice were exposed to ambient air (AIR) or to cigarette smoke (CS) three times a day for four days and sacrificed 16 hours after last exhibition. (A) Immunofluorescence imaging showing cell nuclei (DAPI, blue) and BAFF (green) from bronchoalveolar lavage (BAL) cells of WT mice exposed or not to CS. BAFF labeling is localized within polylobed cells (neutrophils). (B) Quantification of fluorescence intensity. (C) ELISA assay showing BAFF levels in bone marrow neutrophil supernatants after stimulation with medium (Medium) or cigarette smoke extract (CSE) (D). Decreased neutrophils number in the BAL of CS-exposed BAFF-/- as compared to WT mice. 

 

Mots clés: BPCO, Fibrose, Asthme, Inflammasome, Microbiote, IL-33, BAFF, IL-17, IL-22, IFN, NLRP3, NLRP6, STING, AhR.