Soutenance de thèse de Rayan BERABEZ

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie génétique qui se manifeste entre autre par l'apparition de tumeurs bénignes localisées au niveaux des terminaux nerveux appelés neurofibromes cutanés (NFc). Au cours de ces dernières années, de nouvelles cibles thérapeutiques sont apparues telles que les LIM kinases (LIMKs), enzymes responsables du dynamisme du cytosquelette et dont la suractivation est liée à différentes pathologies comme la NF1, le glioblastome ou l'ostéosarcome. Un travail de chimie médicinale a été donc initié dans le but de concevoir de nouveaux inhibiteurs sélectifs des LIMKs. Dans un premier temps, des études de relations structure-activité (RSA) ont été réalisées sur les 3 principaux sites de pharmacomodulations du composé de type pyrrolopyrimidine préalablement développé par notre équipe. Le développement de différentes stratégies de synthèse a été entrepris permettant un accès efficace à un grand nombre de produits finaux (84). L'optimisation de la partie aniline des composés a mené à la synthèse de 49 inhibiteurs des LIMKs, avec des constantes d'inhibition inférieures à 5 nM pour certains d'entre eux. Par la suite, l’élaboration d'une voie de synthèse optimisée en 15 étapes a permis de remplacer le cycle central 3,6-dihydropyridine jusqu'alors inchangé, par un dérivé de l’acide 1-aminocyclohex-3-ène-1-carboxylique. Enfin, une nouvelle série d’inhibiteurs a été préparée en remplaçant la base hétérocyclique pyrrolo[2,3-d]pyrimidine par des dérivés 7-azaindoliques. Nous avons observé une meilleure sélectivité pour les LIMKs vis-à-vis des ROCKs pour les 23 produits obtenus. Des évaluations in vitro approfondies de nos meilleurs inhibiteurs sur plusieurs lignées cellulaires ont mené à la sélection de deux composés pour être utilisés lors d'essais in vivo sur un modèle de souris original de NF1. En parallèle, de nouveaux modes d'inhibition des LIMKs ont été développés avec la synthèse d'un inhibiteur irréversible ciblant LIMK1, ainsi que 4 PROTACs qui ont provoqué la dégradation des LIMKs par la voie protéasome-ubiquitine sur plusieurs lignées cellulaires. Mots clés : neurofibromatose de type 1, glioblastome, kinase, inhibiteur, LIMK, ROCK, pyrrolopyrimidine, inhibiteur irréversible, PROTAC.