Soutenance de thèse à huis clos de Jérémy MAGAND

La protéine STING est une protéine unique et essentielle de la voie de signalisation cGAS-STING. Sa modulation est impliquée dans l'immunité innée et STING est considéré comme une nouvelle cible thérapeutique attractive pour traiter diverses pathologies (dont infections et cancers). Le dinucléotide cyclique (CDN) endogène est le 2',3'-GMP-AMP (cGAMP), qui possède une activité agoniste de STING. Cependant, certaines limitations du cGAMP (instabilité enzymatique, liaisons ionisables, faible pénétration cellulaire, etc), font de la recherche de nouveaux analogues de CDNs ciblant la protéine STING, une priorité. Par ailleurs, plusieurs composés hétérocycliques sont capables de se lier à STING et de moduler la réponse immunitaire. Ainsi, nous rapportons la synthèse (1) de nouveaux CDNs portant un fragment 1,2,3-triazole et une chaîne insaturée comme liaisons internucléotidiques et (2) celle de petites banques de molécules portant un noyau 1H-benzimidazole ou oxazolo[5,4-d]pyrimidine. Les composés ont été évalués in silico sur la structure cristalline de la protéine STING par des études de docking, in vitro en mesurant le niveau de sécrétion de la chimiokine CXCL10, induite par l'interféron, et par fluorimétrie différentielle à balayage (DSF) pour déterminer leur affinité avec la protéine. Parmi les composés synthétisés, deux d'entre eux présentent une activité biologique prometteuse.