Soutenance de thèse de Xiaojun MAO

La conception de ligands par fragments (FBLD) est une approche largement adoptée dans les laboratoires académiques et les entreprises pharmaceutiques. Frags2Drugs (F2D), un outil in silico innovant visant à concevoir de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases et basé sur l’information structurale de fragments, a déjà été développé. Cependant, son domaine d'application est restreint aux protéines kinases, ce qui limite sa généralisation. Cette thèse propose universal Frags2Drugs (uF2D), un générateur de molécules bioactives tenant compte des structures de protéines, ce qui étend le domaine d'application de F2D à l'ensemble du protéome. La méthodologie uF2D comprend deux composants distincts : un outil d'identification des fragments hits et un générateur de liaisons. Pour l'identification des fragment hits, un outil FBLD computationnel existant, CrystalDock, initialement conçu pour l'optimisation fragment-to-lead, a été évalué, réimplémenté et adapté. Les fragments sont identifiés en repositionnant des fragments présentant un environnement protéique local similaire, présents dans des structures co-cristallisées de complexes protéine-ligand. Plusieurs jeux de données ont été compilés afin d'évaluer systématiquement les performances de CrystalDock à différents niveaux de difficulté. DiffLinker, un générateur de liaisons (linker) basé sur l'apprentissage profond, a également été évalué. Bien que le programme nécessite encore des améliorations et une optimisation de ses paramètres, une version prototype d'uF2D a été présentée, posant les bases du développement futur de la méthodologie FBLD.