Soutenance de thèse de Gueorgui DIMITROV

Les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) de l’enfant (rectocolite hémorragique et maladie de Crohn) sont en constante augmentation depuis plusieurs décennies dans tous les pays industrialisés. Des facteurs environnementaux, génétiques et microbiens contribuent ensemble à la dysbiose intestinale, la rupture de la barrière intestinale, et au déclenchement d’une réponse immunitaire pro-inflammatoire dérégulée et chronique. La destruction de l’épithélium intestinal qui en résulte, se caractérise en particulier par une mort cellulaire excessive et libération de molécules immunogènes tels que l’ADN nucléaire et mitochondrial. Malgré l’essor des biothérapies ciblant les cytokines pro-inflammatoires ou inhibant la migration des cellules immunitaires activées vers le tissu intestinal, le contrôle de l’inflammation reste souvent partiel et transitoire, sans prévenir systématiquement les complications sténosantes ou pénétrantes, notamment dans les formes pédiatriques, ni la progression vers un cancer colorectal à l’âge adulte. Après avoir réuni une cohorte de 40 participants pédiatriques (15 MICI actives, 15 MICI en rémission et 10 contrôles sains), nous avons montré in vivo que la voie cGAS/STING, qui détecte l’ADN ectopique, est surexprimée dans le tissu colique d’enfants souffrant de MICI actives. Cela entraine une réponse accrue de l’interféron de type 1 et activation de la voie pro-inflammatoire NF-κB. Les transcrits des DNases, enzymes dégradant l’ADN ectopique et des transporteurs de cGAMP (stimulant endogène de STING et second messager cellulaire) sont significativement augmentés par rapport aux transcrits des patients en rémission et contrôles sains. En revanche, les ARN messagers des enzymes dégradant cGAMP sont significativement réduits. Parallèlement, l’expression de ZBP1, détecteur d’ADN cytosolique et promoteur de la mort cellulaire dite PANoptose, est très élevé. In vitro, sur culture de cellules épithéliales coliques humaines, nous avons démontré l’activation de la voie cGAS/STING en réponse à la stimulation par cGAMP et l’agoniste de STING diABZI aboutissant à une phosphorylation de STING et sécrétion de la cytokine pro-inflammatoire IL-6. La stimulation de STING a également entrainé des dommages génomiques, la surexpression de ZBP1 et une mort cellulaire accrue. Nos données soutiennent un nouveau concept dans la physiopathologie des MICI, basé sur le rôle de l'ADN ectopique en tant que motif moléculaire associé aux dommages (DAMP), activant la voie pro-inflammatoire cGAS-STING, la mort cellulaire dépendante de ZBP1 et entrainant des dommages génomiques. Ainsi, la voie cGAS/STING et ZBP1 sont des cibles thérapeutiques potentielles dont l’inhibition pourrait participer au contrôle du processus inflammatoire colique au cours des MICI.