Soutenance de thèse de Pierre BUISSON

Les sulfates de chondroïtine (CS) sont des hétéropolysaccharides linéaires appartenant à la famille de polymères polyanioniques complexes appelés les glycosaminoglycanes (GAGs). Les sulfates de chondroïtine sont constitués d’une unité disaccharidique répétitive composée d’un acide D-glucuronique (D-GlcA) et d’une 2-acétamido- 2-désoxy-D-galactosamine (D-GalN). Les CS contiennent en moyenne un groupement sulfate par unité disaccharidique et les plus couramment rencontrés sont sulfatés en position 4 (CS-A), position 6 (CS-C) ou disulfatés en position 4 et 6 (CS-E) de l’unité D-GalNAc. Les CS interviennent dans de nombreux processus biologiques tels que la croissance neuronale, la morphogenèse, ou la réaction anti-inflammatoire. Une déficience dans la biosynthèse des CS ou dans leur mécanisme de reconnaissance avec certaines protéines est à l'origine de différentes pathologies comme l’ostéoporose ou certains cancers. L’objectif de ce projet de thèse est de développer et de synthétiser de nouveaux oligosaccharides de CS multivalents comme nouveaux outils pour l’étude des interactions CS-protéines. Ce projet s’est articulé autour de deux tâches principales. La première a consisté en la synthèse multi-étapes de nouveaux oligosaccharides de CS non sulfatés ou de type CS-A (4- sulfaté), CS-C (6-sulfaté) et CS-E (4,6 disulfatés) possédant un groupement azido sur la partie réductrice. L’accès à ce type de composé est complexe et un travail méthodologique conséquent a été réalisé. La seconde tâche a consisté à greffer par chimie « click » (CuAAC) les nouveaux oligosaccharides sur des plateformes variées possédant des fonctions alcynes afin d'obtenir une collection de CS multivalents. Plusieurs types de plateformes ont été considérés : des charpentes chimiques de faibles valences mais également des protéines fonctionnalisées permettant l’accès à des structures de plus haute valence. Dix nouveaux composés multivalents ont été obtenus et sont actuellement en cours de test sur la cathepsine K, une protéase dégradant le collagène et impliquée dans le processus de l’ostéoporose.