Soutenance de thèse de Dorian DE MOURA RODRIGUES

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie pulmonaire chronique mortelle, entrainant une dégradation progressive des fonctions respiratoires. Elle est en effet la plus grave des pneumopathies interstitielles diffuse. Elle se développe pour donner suite à des dommages répétés de l'épithélium alvéolaire et est caractérisée par une réparation dérégulée conduisant à des cicatrices tissulaires. Les causes de la FPI demeurent méconnues même si celle-ci affecte principalement les personnes de plus de 50 ans qui sont habituellement d’anciens fumeurs. La FPI est irréversible et les traitements actuels présentent des efficacités limitées. Les événements immunologiques conduisant à cette pathologie ne sont pas bien compris. STING est une protéine centrale de l’immunité innée qui est activée suite à la détection d’acides nucléiques anormalement présents dans le cytoplasme, notamment par l’enzyme cGAS. Il a été montré que l’activation de la voie cGAS/STING est étroitement associée à la production d’interféron de type I et III, de cytokines pro-inflammatoires, à la mort cellulaire et à l’induction de l’autophagie, ce qui fait de cette voie de signalisation une cible thérapeutique majeure pour de nombreuses pathologies inflammatoires et autoimmunes. L’équipe « inflammation, signaux de danger et pathologies pulmonaires » dirigée par Dr. Isabelle Couillin a récemment démontré l’effet protecteur de STING dans un modèle murin de FPI induite par la bléomycine (BLM). L’objectif principal de mes travaux de thèse a été de caractériser les cellules et les mécanismes impliqués dans l’effet bénéfique de STING dans la FPI. Nos données de séquençage (scRNAseq) ont révélé une forte induction de STING dans les populations de monocytes/macrophages après traitement par la BLM. Ces résultats ont été confirmés par une étude réalisée à l’aide de souris rapportrices pour STING (Tmem173 one strep tag) et montrant que le traitement par la BLM induit principalement une expression de STING dans les sous-populations de macrophages et de cellules dendritiques. Nous avons émis l’hypothèse que l’expression de STING dans ces cellules pourrait conférer une protection vis-à-vis de la fibrose pulmonaire par la régulation positive de l’autophagie. Nos résultats indiquent que la BLM induit l’autophagie dans les cellules myéloïdes pulmonaires et que l’expression de la protéine LC3B-II effectrice de l’autophagie, est réduite chez les souris déficientes en STING traitées par la BLM, par rapport à leurs homologues de type sauvage (WT), suggérant que l’autophagie induite par la BLM dépend de STING. En outre, les souris WT instillées avec de la BLM et traitées avec de la carbamazépine, un inducteur d’autophagie, présentent une diminution significative de la fibrose pulmonaire, associée à une réduction des cellules immunitaires CD45+ recrutées, des facteurs de remodelage et du dépôt de collagène, suggérant un effet anti-fibrotique del’autophagie. Enfin, un traitement in vivo avec le DiABZI, un agoniste de STING, atténue la fibrose pulmonaire, indiquant un rôle bénéfique de l’activation de STING. En conclusions, nos données montrent que le STING exprimé dans les macrophages, présente une fonction immunorégulatrice à travers l’induction de l’autophagie, possiblement en modulant la fonction des fibroblastes.