Soutenance de thèse de Elodie VILLALONGA

Les LIM kinases, LIMK1 et LIMK2, sont des sérines/thréonine et tyrosines kinases capables de phosphoryler et d’inactiver la cofiline, un facteur de dépolymérisation de l’actine. Elles sont impliquées dans de nombreux mécanismes moléculaires indispensables à la vie de la cellule de par leur rôle crucial dans la dynamique du cytosquelette. Lorsqu’elles sont dérégulées, elles peuvent participer à l’apparition de pathologies, comme les cancers, certaines maladies neurologiques ou encore les neurofibromatoses. Les LIM kinases sont donc des cibles thérapeutiques intéressantes, et constituent une alternative aux thérapies classiques anticancéreuses et une opportunité pour les pathologies pour lesquelles il n'existe actuellement pas de thérapie. À ce jour, cependant, aucune molécule inhibitrice des LIM kinases n’est parvenue à passer le stade des essais cliniques en vue d’une mise sur le marché. Il est donc nécessaire de mieux comprendre les processus moléculaires qui régulent l’activité de ces protéines, en particulier sur la cofiline, pour espérer mettre à jour de nouvelles thérapies ciblées, sélectives et efficaces. Les études menées au cours de ma thèse ont permis de mettre en évidence un nouveau mécanisme de régulation de l’activité des LIM kinases sur la cofiline, impliquant un acide aminé de l’extrémité C-terminale : la tyrosine 630. Ce résidu est impliqué dans la dimérisation et la transphosphorylation des LIMKs, des processus indispensables à leur activation en permettant leur phosphorylation sur la thréonine 505 et leur activité sur la cofiline. En parallèle, j’ai aussi contribué à faire la preuve de concept de nouvelles approches thérapeutiques ciblant les LIMKs : des stapled peptides inhibant de façon spécifique l’interaction entre les LIMKs et la cofiline. Ces résultats, très prometteurs, pourraient permettre de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les LIM kinases, jusque-là considérées comme des impasses thérapeutiques, plus efficaces car plus spécifiques et sélectives, avec des effets secondaires limités. L’ensemble des études que j’ai réalisées au cours de ma thèse permet une meilleure compréhension des LIMKs à l’échelle moléculaire, ce qui ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques visant ces kinases.