Soutenance de thèse de Timna VARELA MARTINS

Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique et récurrente de la peau caractérisée par une prolifération et une différenciation anormale des kératinocytes, ainsi qu'une activation du système immunitaire. Cependant, le mécanisme moléculaire qui déclenche cette réponse immunitaire dans la peau psoriasique, ainsi que les mécanismes sous-jacents au développement et à la persistance de la maladie restent incomplètement compris. Par conséquent, l'objectif initial de notre recherche était d'identifier de nouvelles cibles ayant un impact potentiel sur la pathogenèse du psoriasis. Nous avons réanalysé diverses bases de données publiques de patients atteints de psoriasis et nous avons identifié le profil transcriptionnel de leur peau. Nous avons identifié une surexpression de la voie de signalisation des senseurs d'ADN cytosoliques, et avons mesuré une augmentation des niveaux d'ADN
libre circulant dans le plasma des patients atteints de psoriasis. En combinant ces informations, et sachant que l'ADN est capable d'activer des capteurs spécifiques dans le cytoplasme cellulaire et de déclencher des réponses immunitaires robustes, cette étude
visait à évaluer l'implication des senseurs d'ADN AIM2 (absent in melanoma 2) et STING (Stimulator of Interferon Genes) dans l'immunopathogenèse du psoriasis. Nous avons observé une augmentation de l'expression de AIM2 à la fois dans l'épiderme psoriasique humain et dans un modèle murin de psoriasis induit par l'application topique d'imiquimod (IMQ). L'ablation génétique de AIM2 réduit le développement du psoriasis induit par l'IMQ en diminuant la production de cytokines de type 3 (telles que l'IL-17A et l'IL-23) et l'infiltration des cellules immunitaires sur le site inflammatoire. De plus, nous avons démontré que l'interleukine-IL17A (IL-17A) induit l'expression de AIM2 dans les kératinocytes. Enfin, l'absence génétique des composants en aval de l'inflammasome AIM2, ASC et caspase-1, a atténué l'inflammation cutanée induite par l'IMQ. En ce qui concerne STING, nous avons identifié son expression prédominante dans le derme des patients atteints de psoriasis. La déficience génétique de STING conduit à une exacerbation de la réponse inflammatoire en augmentant les niveaux de cytokines inflammatoires (telles que l'IL-17, l'IL-23 et l'IL-6), en réduisant les cytokines anti-inflammatoires (telle que l'IL-10) et en augmentant la migration des cellules immunitaires dans la peau de souris du modèle psoriasiforme. Nous avons constaté que les lymphocytes et l’IL-17A jouent un rôle crucial dans la régulation de la réponse inflammatoire médiée par STING. De plus, nous avons observé que IRF3, un composant en aval de la signalisation de STING, intensifie l'inflammation cutanée de manière indépendante de cGAS et de IFNAR. Dans l'ensemble, nos données montrent que les récepteurs d'ADN cytosoliques STING et AIM2 jouent un rôle dans la modulation de la réponse inflammatoire cutanée, suggérant que ces voies de signalisations pourraient être des cibles pharmacologiques pour les maladies inflammatoires.