Soutenance de thèse en cotutelle internationale de Ruth Elizabeth AQUINO ORDINOLA

Parmi les maladies neurodégénératives, la maladie d'Alzheimer (MA) est la forme la plus courante de démence sénile caractérisée dans sa forme typique, par une perte de mémoire immédiate et d'autres capacités mentales, car les cellules nerveuses meurent et différentes zones du cerveau se détériorent. La maladie est liée à l'accumulation anormale de bêta-amyloïde (βA) et de protéines Tau dans le cerveau. Le principal problème de la maladie d'Alzheimer est sa détection très tardive, ce qui laisse très peu de place aux stratégies thérapeutiques. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la maladie dans des modèles animaux expérimentaux est essentiel d'identifier des biomarqueurs de diagnostic et de concevoir des thérapies efficaces. L'analyse des microARN circulants a ouvert un champ d'exploration pour l'identification de biomarqueurs liés au dérèglement de l'expression génique dans cette pathologie. Ici, nous avons évalué l'expression des microARN circulants (miARN) dans un modèle animal de rat généré par injection intrahippocampique de formes agrégées du peptide βA 1-42. Nos résultats révèlent que l'injection de la forme agrégée de βA 1-42 déclenche une perte cognitive, l'astrogliose et le dérèglement de 3 miARN circulants (miR-29a, miR-29c, miR-146a). De plus, nous montrons la cinétique d'expression des microARN circulants. En addition, nous avons étudié le rôle clé de miR-146a dans les astrocytes primaires de rat comme modèle in vitro de la MA. Nous avons observé qu'à travers l'interaction de miR-146a avec ses gènes cibles IRAK 1/2 et TRAF-6, il existe une régulation de l'inflammation déclenchée par les agrégats βA (oligomères et fibrillaires) via la voie NF-KB. De manière générale, nous montrons pour la première fois le dérèglement des microARN circulants, en conséquence de l'agrégation de βA 1-42, un composant essentiel qui favorise l'apparition d'événements caractéristiques complexes ultérieurs dans la MA. Ces résultats prometteurs méritent d'être exploités dans des études à long terme.