Soutenance de thèse de Modou NDIAYE

Les protéines de la famille Bcl-2 jouent un rôle majeur dans le contrôle de l’homéostasie cellulaire avec la régulation des activités pro- et anti-apoptotiques de la voie intrinsèque de l’apoptose. Toutefois, l’apoptose est impliquée à la fois dans la carcinogénèse et dans la chimiorésistance suite à un déséquilibre entre l’expression de ces protéines. Dans la lutte contre le cancer, l’une des voies thérapeutiques innovante consiste à provoquer spécifiquement la mort cellulaire dans les cellules cancéreuses en ciblant directement les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2. En raison de sa surexpression prononcée dans les cellules tumorales, la protéine Mcl-1 est reconnue comme une cible thérapeutique attrayante pour la mise en place de thérapies spécifiques contre le lymphome, la leucémie, le cancer du sein et le myélome multiple. Par ailleurs, l’association avec un vecteur approprié ciblant Mcl-1 à un isotope radioactif émetteur de particules alpha hautement énergétique comme l’astate-211 pourrait être prometteur dans la radiothérapie ciblée des cancers. Au cours de ce projet de chimie médicinale et de méthodologie, nous avons cherché à mettre en place une « boîte à outils » de chémobiologie et d’agent radiothérapeutique et/ou d’imagerie à partir d’un BH3 mimétique sélectif de Mcl-1, le S64315. Le premier volet de ma thèse a porté sur le développement d’une plateforme moléculaire fonctionnalisée permettant la conception de sondes fluorescente et biotinylée à partir de BH3 mimétique S64315. Pour accéder à ces molécules complexes, nous avons pu optimiser de nombreuses conditions de synthèse et par la même occasion, nous avons travaillé à la mise en place d’une nouvelle stratégie d’assemblage de différents fragments. La charpente moléculaire et la sonde fluorescente ainsi obtenues ont fait l’objet d’évaluation d’apoptose dans une lignée cellulaire HCT-116. La deuxième partie de ce travail a été le développement de nouvelles méthodologies de création de liaison carbone-astate. Tout d’abord, nous avons commencé par la synthèse à froid de plateformes vinyles iodées. Ensuite nous avons transposé cette méthode aux marquages à l’iode-125 et l’astate-211. En parallèle de ces travaux, nous avons exploré l’utilisation d’une méthodologie inédite basée sur notre savoir-faire en chimie hétérocyclique pour l’incorporation d’astate-211 dans les composés (hetero)aromatiques. La synthèse d’une dizaine de produits a été réalisée et leur marquage à l’astate effectué.