Soutenance de thèse de Gautier PEYRAT

Les protéines kinases sont une famille de protéines ayant des rôles clés dans la régulation de fonctions cellulaires. Ce sont des cibles thérapeutiques majeures étudiées principalement en oncologie et plus récemment dans d’autres pathologies. Cette famille de protéines est composée de plus de 500 membres qui présentent une grande similarité tridimensionnelle entre eux, ce qui complique leur inhibition spécifique. Les macrocycles sont une classe de molécules qui par leur rigidité peuvent apporter cette sélectivité. Frags2Drugs est un outil in silico qui a été récemment développé afin de concevoir des inhibiteurs de protéines kinases à partir de fragments moléculaires, composés organiques de faible poids moléculaire. Au cours de cette thèse, cet outil a été analysé et amélioré pour l’appliquer dans quatre projets de recherche d’inhibiteurs de protéines kinases. Ainsi, en collaboration avec des équipes de chimistes et biologistes, de nouveaux inhibiteurs et macrocycles ont été conçus sur des cibles impliquées en oncologie. Pour cela, Frags2drugs a été combiné à d’autres méthodes pour la sélection des meilleurs inhibiteurs. Plusieurs molécules et macrocycles obtenus sont en cours de synthèse et seront ensuite évalués biologiquement. Un site internet (http://frags2drugs.icoa.fr) a été développé pour rendre accessible l’outil Frags2drugs à la communauté scientifique. Les travaux de thèse ont aussi consisté à mettre en place deux autres outils, MolDesc (http://moldesc.icoa.fr) pour le calcul de descripteurs moléculaires et KinoMine (http://kinomine.icoa.fr) pour l’exploration du kinome humain.